Un médicament expérimental autorisé aux États-Unis pourrait contribuer à ralentir la maladie d’Alzheimer à un stade précoce d’une manière nettement différente des traitements actuels — en réduisant les niveaux d’une protéine cérébrale appelée «tau», ont rapporté mardi des chercheurs.
La protéine tau fait partie d’un duo toxique à l’origine de la maladie d’Alzheimer, mais les tentatives antérieures visant à mettre au point des médicaments ciblant cette protéine ont échoué.
Deux médicaments contre la maladie d’Alzheimer, le lécanemab et le donanemab, tentent d’éliminer l’accumulation de la protéine amyloïde, mieux connue, et peuvent ralentir modestement le déclin cognitif.
Mais les nouvelles découvertes suggèrent que le diranersen de Biogen a eu des effets allant au-delà de la simple réduction des niveaux de protéine tau.
L’étude menée auprès d’environ 400 personnes a révélé des signes indiquant qu’il ralentissait également le déclin cognitif, suffisamment dans un petit sous-groupe pour être comparable à un traitement anti-amyloïde, selon les résultats présentés lors de la l’Alzheimer’s Association International Conference à Londres.
Biogen prévoit mener une étude à plus grande échelle pour tenter de prouver les bienfaits de ce médicament.
«C’est vraiment très prometteur si ces résultats se confirment lors de la prochaine étape des essais», a affirmé Jessica Langbaum, du Banner Alzheimer’s Institute de Phoenix, qui n’a pas participé à l’étude de Biogen.
«Il est encore trop tôt pour se prononcer», a tempéré la Dre Reisa Sperling, du Mass General Brigham, qui n’a pas non plus participé à l’étude. «Mais je pense que cela ravivera l’intérêt et les investissements dans de nombreux mécanismes liés à la protéine tau, et c’est ce dont le domaine a besoin».
Il s’agit de l’une des nombreuses tentatives novatrices visant à lutter contre cette maladie qui détruit l’esprit, parmi lesquelles figurent un éventuel vaccin contre la protéine tau, un médicament expérimental pour le cœur qui pourrait avoir un double effet chez certaines personnes à haut risque d’Alzheimer, ainsi que des moyens permettant aux médicaments de traverser plus facilement la barrière hémato-encéphalique.
De nouvelles approches sont nécessaires
On ne sait pas exactement ce qui cause la maladie d’Alzheimer, qui touche plus de 7 millions d’Américains et des dizaines de millions de personnes dans le monde. Cette protéine amyloïde collante commence à s’accumuler pour former des plaques dans le cerveau environ deux décennies avant l’apparition des symptômes. Mais l’amyloïde à elle seule ne suffit pas à provoquer la maladie d’Alzheimer.
De nombreux scientifiques estiment que l’accumulation d’amyloïde finit par déclencher la formation d’une forme anormale de protéine tau qui forme des enchevêtrements dans les neurones, ce qui déclenche les symptômes.
Le diranersen est ce qu’on appelle un oligonucléotide antisens qui n’attaque pas l’accumulation de protéine tau, mais qui ordonne plutôt au gène responsable de sa production d’en produire moins.
«Si vous réduisez la production de protéine tau, vous réduisez la quantité de protéine tau anormale qui doit être éliminée par les microglies, grâce au mécanisme d’élimination du cerveau. On permet ainsi au mécanisme normal d’élimination d’avoir une plus grande capacité à éliminer la protéine tau», a expliqué la Dre Cath Mummery de l’University College London, qui a dirigé cette nouvelle étude.
Les médicaments anti-amyloïdes actuels sont administrés par voie sanguine, au moyen de perfusions ou d’injections. Le diranersen est injecté dans le liquide qui entoure la moelle épinière, ce qui constitue une voie plus directe vers le cerveau.
Des résultats encourageants
L’étude de Biogen portait sur des personnes présentant une déficience cognitive légère ou une forme légère de la maladie d’Alzheimer, réparties au hasard entre différentes doses de diranersen ou un placebo.
En mai dernier, Biogen et son partenaire Ionis Pharmaceuticals avaient annoncé que la dose la plus faible — administrée tous les six mois — était celle qui produisait l’effet le plus marqué. Il s’agissait là d’une surprise contre-intuitive, ce qui signifiait que l’étude n’avait pas atteint son objectif initial, qui était de démontrer que des doses plus élevées apportaient de plus grands bénéfices.
Les scientifiques attendaient néanmoins avec impatience des détails sur l’efficacité réelle de cette injection rachidienne administrée deux fois par année.
Cinq des six tests cérébraux effectués ont montré que la mémoire et les autres capacités cognitives des personnes ayant reçu le diranersen continuaient de se détériorer, mais plus lentement que chez celles ayant reçu des injections factices, selon la Dre Mummery.
Dans un test portant sur la dose la plus faible, cela s’est traduit par une réduction de 26% du déclin cognitif — une variation «à peu près équivalente» à celle observée lors de tests antérieurs sur des médicaments anti-amyloïdes, a-t-elle précisé.
Parmi les effets secondaires, on a observé une douleur au site d’injection et un état de confusion temporaire pouvant survenir quelques jours après l’injection et durer environ une semaine, a-t-elle ajouté. On n’a toutefois constaté aucun signe d’inflammation cérébrale, qui peut affecter les patients recevant des médicaments anti-amyloïdes.
La protéine tau pour combattre la maladie
L’Université de la Californie à San Francisco a lancé la semaine dernière une étude unique en son genre, baptisée Alzheimer’s Tau Platform. Financée par les Instituts nationaux de la santé (NIH), elle mettra à l’essai diverses thérapies expérimentales anti-tau, seules ou en association avec les traitements anti-amyloïdes actuels.
La première à être testée est un vaccin appelé AADvac1, conçu pour entraîner le système immunitaire à reconnaître et à combattre une partie spécifique et préoccupante de la protéine tau, a expliqué le Dr Adam Boxer de l’UCSF.
Cette approche de «plateforme» s’étendra à divers sites à travers le pays, permettra d’ajouter d’autres médicaments ciblant la protéine tau à tester et inclura des personnes présentant une accumulation de protéines liée à la maladie d’Alzheimer qui ne manifestent pas encore de symptômes, a-t-il mentionné.
Nouvelles façons de s’attaquer à la maladie
Des chercheurs ont indiqué lors du congrès sur la maladie d’Alzheimer qu’un médicament expérimental hypocholestérolémiant appelé obicetrapib pourrait avoir des effets allant au-delà de la santé cardiaque. Ils cherchent à déterminer s’il pourrait également réduire l’accumulation de protéines associées à la maladie d’Alzheimer chez les personnes présentant un risque génétique de développer la maladie.
Pourquoi? Ce gène, appelé APOE4, influe également sur la façon dont l’organisme métabolise le cholestérol.
Le fabricant de l’obicetrapib, NewAmsterdam Pharma, prévoit de lancer prochainement une étude visant à vérifier si les effets de ce médicament sur le cholestérol peuvent également atténuer le risque d’Alzheimer chez les personnes porteuses d’une ou de deux copies de ce gène.
Les entreprises tentent également de faire pénétrer les médicaments contre la maladie d’Alzheimer dans le cerveau plus rapidement et en plus grande quantité, en traversant la barrière protectrice destinée à préserver le cerveau des dommages.
Ryan Watts, chef de la direction de Denali Therapeutics, décrit ce processus comme le fait de «faire du covoiturage» avec le fer qui pénètre naturellement dans le cerveau. Son entreprise développe des médicaments qui ciblent la protéine tau et l’amyloïde en utilisant cette technologie de «véhicule de transport».