La réussite thérapeutique dans le traitement du diabète de type 2 peut dépendre non seulement de la réduction de la glycémie, mais aussi de la manière dont les interventions modifient la gestion du glucose spécifique à chaque tissu et le stress métabolique, prévient une nouvelle analyse de données internationales à laquelle ont contribué des chercheurs montréalais.
Cela remet en question le dogme selon lequel le diabète de type 2 est une maladie causée par une insulinorésistance et une sécrétion insuffisante d’insuline.
En plus d’être inappropriés, les traitements qui visent principalement à faire baisser la glycémie, à diminuer la résistance à l’insuline ou à en augmenter la sécrétion pourraient même être nuisibles, a dit le docteur Marc Donath, qui est endocrinologue au Centre hospitalier de l’Université de Montréal.
«Classiquement, le diabète a été vu comme une maladie où la résistance à l’insuline était la cause du diabète», a-t-il rappelé. «Mais dans cette autre façon de voir, on voit la résistance à l’insuline comme une réponse au vrai problème, et le vrai problème, c’est l’obésité.»
Les traitements habituels du type 2 améliorent la glycémie en forçant le glucose à entrer dans les tissus «et en particulier dans le cœur, et finalement, ça va augmenter la mortalité», a ajouté le docteur Donath.
«La nouvelle vision, c’est de ne pas se limiter à ce qu’on appelle la glycémie, c’est de considérer tout ce qui est le glucose ensemble et de regarder où va le glucose chez ces patients», a-t-il précisé.
Même si les sulfonylurées (des molécules qui stimulent la production d’insuline), les thiazolinediones et l’insuline sont efficaces pour réduire la glycémie, cela ne s’est pas toujours traduit par une amélioration des résultats à long terme, rappellent les auteurs de l’étude.
En revanche, poursuivent-ils, «les interventions récentes produisent souvent des bénéfices métaboliques qui dépassent les attentes fondées uniquement sur la réduction de la glycémie».
«Ces observations contrastées suggèrent que notre compréhension de la physiopathologie du diabète de type 2 est incomplète», écrivent les chercheurs. «Nous émettons l’hypothèse que, dans le prédiabète lié à l’obésité et au diabète de type 2 précoce, la résistance à l’insuline, la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose atténué, l’hyperglycémie modérée et la glycosurie constituent des changements fonctionnels bénéfiques en réponse à un excès nutritionnel.»
Dans cette perspective, selon les auteurs de l’analyse, le diabète de type 2 n’est pas simplement un échec de la régulation du glucose, mais une réponse systémique coordonnée à un excès énergétique chronique, visant à préserver un certain équilibre au sein de l’organisme.
Concrètement, la nouvelle analyse estime qu’il importe d’évaluer l’impact de chaque traitement sur l’ensemble de l’organisme et sur la façon dont le glucose est réparti dans les différents tissus, car certains traitements peuvent être associés à une prise de poids ou à un risque cardiovasculaire plus élevé, a-t-on expliqué par voie de communiqué.
En vertu de cette approche, des agonistes des récepteurs du GLP-1 (comme Ozempic ou Mounjaro) et des inhibiteurs du SGLT2 (comme Jardiance) agiraient davantage en phase avec les mécanismes de protection de l’organisme contre l’excès nutritionnel.
«Si on donne de nouveaux médicaments comme les agonistes des récepteurs du GLP-1, le patient mangera moins et ça sera bénéfique parce qu’il y aura moins de glucose dans le corps», a dit le docteur Donath. «Avec les inhibiteurs du SGLT2, le glucose va sortir du corps dans l’urine. Ces deux approches sont bénéfiques, tandis que l’approche plus ancienne (...) est négative parce qu’elle va augmenter (le) glucose dans les tissus.»
Il ne faut pas seulement regarder le glucose, a-t-il ajouté: il faut regarder où va le glucose, et «c’est ça vraiment la nouvelle compréhension du diabète».
«Si on comprend ça, on comprend pourquoi ces molécules ont augmenté la mortalité dans certaines études alors que les autres ont clairement baissé la mort et ont eu plein d’autres bénéfices», a souligné le docteur Donath.
Les traitements traditionnels que sont l’insuline et les sulfonylurées pourraient donc, dans certaines situations, augmenter le stress métabolique de l’organisme, malgré un meilleur contrôle de la glycémie, précise-t-on.
«Si on donne trop d’insuline, ça va augmenter l’obésité, et avec l’obésité, on a le glucose qui va tout droit dans le cœur, c’est la même chose avec les sulfonylurées, et ça augmente la mortalité», a résumé le docteur Donath. «Ces patients-là ont déjà trop d’insuline, et on leur en donne encore plus.»
Plusieurs pays ont d’ailleurs abandonné les sulfonylurées comme traitement de première ligne du diabète de type 2, rappelle-t-il, tandis que le Canada et le Québec sont à la traîne pour différentes raisons.
Par exemple, au Québec, les médecins sont encore contraints de prescrire les anciens traitements avant de pouvoir prescrire les plus récents.
«J’ai vraiment mauvaise conscience dans ma pratique d’être obligé de donner des médicaments qui sont toxiques à un patient, et je choisis bien mes mots», a dénoncé le docteur Donath. «Pour avoir le droit de donner quelque chose qui fait vraiment du bien, je suis obligé de passer par un médicament qui est toxique.»
Les conclusions de cette étude ont été publiées par le journal Cell Metabolism.
